Très précoce, Felicity Huffman fait ses débuts devant la caméra à 16 ans dans le téléfilm A home run for love.

Après une parenthèse de 10 ans, pendant lesquels elle terminera sa formation de comédienne au sein de la prestigieuse New York University Tisch School of the Arts de New York, elle revient à la télévision dans Lip Service, réalisé par celui qui deviendra son mari, l'acteur William H. Macy. La même année, elle tourne dans son premier film pour le cinéma : Parrain d'un jour, dirigé par David Mamet, une nouvelle rencontre décisive. Par la suite, elle est dirigée par un autre grand nom du cinéma, Barbet Schroeder, dans Le Mystère von Bulow.

Commence alors une période pendant laquelle, l'actrice va se consacrer plus spécialement au petit écran, alternant téléfilms (notamment The Heart of Justice, aux côtés de Vincent Price et Dennis Hopper) et séries (New York District, X-Files, Chicago Hope ou encore Demain à la Une).

Elle revient au cinéma en 1997 grâce à David Mamet qui la fait jouer dans sa Prisonnière espagnole et deux ans plus tard joue aux côtés de son mari dans le film choral de Paul Thomas Anderson, Magnolia. Puis en 2004, après avoir été à l'affiche de Fashion Maman, elle revient à la télévision dans Desperate Housewives. Retour gagnant : la série est un véritable carton ! Succès aussi du côté du grand écran avec Transamerica de Duncan Tucker où elle se livre à une véritable performance d'actrice en interprétant un transsexuel, un rôle remarqué qui lui vaut une nomination aux Oscars dans la catégorie Meilleure actrice